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肿瘤精准医疗《第1集 什么是精准医疗》
发布时间:2016-05-24
内容



        2011年,美国国家科学院在“迈向精准医疗:构建生物医学研究知识网络和新的疾病分类体系”报告中,对“精准医疗(precision medicine)”的概念和措施做了系统的论述。报告探讨了一种新的疾病命名的可能性和方法,该方法基于导致疾病的潜在的分子诱因和其他因素,而不是依靠传统的病人症状和体征。报告建议通过评估患者标本中的组学(omics)信息,建立新的数据网络,以促进生物医学研究及其与临床研究相整合。美国总统奥巴马在2015年1月20日的国情咨文中正式将“精准医疗计划”作为美国新的国家研究项目发布,致力于治愈癌症和糖尿病等疾病,让每个人获得个性化的信息和医疗,从而“引领一个医学新时代”。此举措很快得到了美国政府研究机构和医学界的热烈响应,当然也包括来自医学界和社会的争议。






精准医疗的概念

                

什么是精准医疗(又称精确医学,Precision Medicine),其与通常所讲的个体化医疗(Personalized Medicine)又是什么关系?


精准医疗就是与患者分子生物病理学特征,如基因组信息,相匹配的个体化诊断和治疗策略。


个体化医疗利用诊断性工具去检测特定的生物标志物,尤其是遗传性标志物,然后结合患者的病史和其他情况,协助决定哪一种预防或治疗干预措施最适用于特定的患者。


通俗地讲,个体化医疗就是考虑患者本身的个体差异,药物治疗因人而异,为理想化的治疗。而精准医疗着眼于一组病患或人群(图 1),相对于个性化医疗针对个体病患的情况更为宽泛,更可行。


精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用,从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类,最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的,提高疾病诊治与预防的效益。




图 1 精准医疗的核心


无论是个体化或精准医疗,都涉及到个性化和标准化两个理念的平衡,这是现代医学发展的必由之路。精准医疗的理念是把个体化预见性治疗建立在以分子生物学特征或指标为基础的标准化方法上的。虽然目前个性化或精准医疗的实践远落后于理论,但在医学界已创造了一种文化氛围或理念转变,即一种类型的药物适合于所有的病患(one sizefits all)的时代已经过去,没有什么治疗是常规的(there is nothing routine)。


“精准医疗”这个概念事实上已经存在多年,而且很早就在中国的中医实践中体现。中医对同一个病症可以有多个不同的药方,因为要考虑到每一个病人的不同体质类型、心理特征和环境情况等。另外,中医将人区分为柴胡人、半夏人等,也是基于病人的基本体质。而如何应用现代科学技术来解释中医这些个体化对症治疗的机制和基础,尤其在肿瘤精准医疗中的应用,则是一个非常有意义,也是极具挑战性的现代课题。


精准医疗的发展

  

精准医疗的重点不在“医疗”,而在“精准” 。从基因科学的历史使命——“人类基因组计划筹备”开始,“基因组学”的概念就被生物系统学家做了很多的研究工作。从整个生命领域的数据流来看,从最早的中心法则(信息流从DNA到蛋白质的整个流动过程),到目前的系统生物学(信息网络的形成),这些都是迈向“精准”的过程。



现代个体化医疗的时代始于21世纪初,紧随当时人类基因组计划(human genome project,HGP)的完成以及在Nature和Science 杂志上人类基因组信息的发表。此计划于1990年由美国能源部(DOE)和国家卫生研究院(NIH)启动。英国、日本、法国、德国和中国等相继加入此计划,于2003年成功完成了测定人类23对染色体的遗传图谱、物理图谱和约30亿个碱基对的DNA序列的目标,被称之为生命科学的“登月计划”。当时号召来自各行各业的科学家和科技特长者参与此计划,包括遗传学家和分子生物学家,和来自化学、物理、工程、生物信息和伦理学的科学家通力合作。人类基因组计划无疑是走向精准医疗的关键第一步。而今天的精准医疗的实现,也同样需要各类科学家和临床医生通力合作,应用和开发新的理念方法和技术。


恩氏基因开展婴儿基因保存,保存个体一生中相对原始、健康的基因,能有助于个体在精准医疗的过程中查找自身特异性的基因突变位点,实现真正的疾病基因突变点的“深度”和“精准”查找比对 。与个体化医疗相比,精准医疗更重视“病”的深度特征和“药”的高度精准性;是在对人、病、药深度认识基础上,形成的高水平医疗技术。


精准医疗适合医学各个学科,但基于种种原因,目前肿瘤学科是实施和加强精准医疗的最佳选择领域之一。



 肿瘤精准医疗的分子病理基础

           

癌症是当今危害人类健康的主要疾病。在中国,癌症发生率正处于快速上升期,癌症已成为第一死因。人类癌症与环境因素息息相关,其通过基因组(genome)的异常改变而发生和演变,使细胞发生病理改变,导致肿瘤的无限生长和转移。


越来越多的证据显示,癌症是一种复杂和多样性疾病,患者可能表现出类似的症状,并具有相同的病理改变,却可能由完全不同的基因变化而造成。正因为这样的异质性(heterogeneity)(图 2),病理同类型癌症患者对目前可用药物的反应率差别很大。比如对传统的放疗和化疗,患者可能有数种截然不同的反应(图 3)。总而言之,某一特定治疗往往只有一部分肿瘤患者有反应,而问题的关键是我们无法预知哪些患者会受益。因为无法在治疗前判断不同肿瘤个体对药物的敏感性和耐药性,许多患者往往遭受不必要的和(或)损害性大(副作用)的治疗。由此肿瘤精准治疗的概念应运而生。




图 2 乳腺癌的异质性

(应用PAM50 将258 个乳腺癌人分为5 个分子类型)



图 3 放疗和化疗的多样性反应


可以说,目前肿瘤精准治疗的主要基础无疑是与肿瘤遗传相关的易感癌基因的发现和在分子水平对这些基因变化的检测,由此提供生物指标和信息,从而达到个体化和预见性的治疗。这些基因包括癌基因(oncogenes)和抑癌基因(tumor suppressor genes),而癌基因的激活和抑癌基因的失活是肿瘤发生的关键因素。目前发现的癌相关基因已超过400个。毛建华等也发现了数个癌相关基因和其功能,如AURORA-A、FBXW7、HIPK2和PTEN等,其中有的已经被应用于临床实践,如FBXW7。在肿瘤发生和发展的不同阶段,这些癌相关基因的突变(mutation)、扩增(amplification)和过度表达(overexpression)以及抑癌基因的缺失(loss)和低表达(low expression)等形式特征变化与肿瘤的发生、演进和转移密切相关。每个肿瘤都与特定癌基因的突变和相关信号通路的异常相关联(图 4),而这些信息是用来确定药物治疗靶点和干扰通路的基础,如同时应用IGF-1R和ALK抑制剂的联合靶向治疗,有效提高了对含有ALK融合基因的肺癌治疗效果。近年来靶向治疗(targeted therapy)已经在很多医院开展,多个靶向治疗癌症药物已经在美国和欧洲上市,还有很多正处于临床试验阶段。而很多这种靶向治疗或药物都伴随有相应的分子生物学标志,即伴随生物标志物(companion biomarker),或相关配套诊断试验,以确定病人对药物反应或发生副作用的可能性。




图 4 EGFR/RAS 通路及其相应的靶向抗癌药物


目前支持个体化或精准医疗的理论和实践基础就是个体间在分子遗传上的差异,后者被认为是人类疾病易感性和药物反应的决定性因素。


早期的例子充分证明了遗传与肿瘤精准医疗的关系:靶向抗癌药物吉非替尼(Iressa)和厄洛替尼(Tarceva)最初上市时,在肺癌患者中应用的药品副作用虽较化疗有很大提高,但药效并不是非常显著,仅仅作为肺癌治疗的二线药物。但其后发现在携带EGFR 特定基因突变的肺癌患者中,吉非替尼和厄洛替尼治疗效果优异,现在已成为临床治疗这类患者的一线标准治疗药物。这证明了肿瘤基因突变与药物和治疗反应的相关性,而根据基因突变的信息和组合来决定患者的靶向治疗方案是精准医疗的大方向。




近年来,毛建华等研究结果也显示了肿瘤基因突变状态以及在靶向治疗上的成功应用。他们首先发现了FBXU7为P53依赖性肿瘤抑制基因,而其功能意义在于与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)结合并使之降解。现有研究表明,mTOR在细胞的增殖、生长、分化和凋亡过程中起着中心调控点的作用。毛建华等发现FBXW7在多种人类肿瘤中发生突变和/或缺失,并使肿瘤细胞系对雷帕霉素治疗特别敏感。正是利用此特性,匹兹堡大学肿瘤所的医生们应用雷帕霉素成功治疗了一位具FBXW7突变的肺癌患者。此患者为EGFR和ALK野生型,应用雷帕霉素前多种特异性疗法均无法阻止其肿瘤的进展。

本文编辑整理自2015年《科技导报》文献“肿瘤的精准医疗肿瘤的精准医疗:概念、技术和展望”。

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