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2018诺贝尔医学奖,为什么独缺华人科学家陈列平?
来源: BioMeds 专注生物、医药、医疗的传媒与服务平台
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2018-10-09

2018年10 月 1 日下午 17 点 30 分,2018 年诺贝尔生理学或医学奖正式揭晓。70 岁的美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P. Allison)以及 76 岁的日本免疫学家本庶佑(Tasuku Honjo)共享了这份殊荣。他们被授奖的理由是“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”,同时,他们将获得 900 万瑞典克朗的奖金(约合人民币 695 万元)。


詹姆斯·艾利森(左边),本庶佑(右边)


在 2018 年诺贝尔生理学或医学奖结果出来后,有媒体和学者质疑该奖项遗漏了‘在该领域作出同样杰出贡献的’华人免疫学家、耶鲁大学肿瘤免疫中心主任陈列平。

陈列平


获奖者之一的詹姆斯·艾利森为美国德克萨斯大学安德森癌症中心教授,他首次发现阻断CTLA-4能够激活免疫系统的T细胞,去攻击癌细胞,他还首次研发出了用于免疫肿瘤疗法的CTLA-4抗体。

第二位获奖者本庶佑为日本京都大学教授,他首次发现PD-1是激活T淋巴细胞的诱导基因,其后续研究揭示了PD-1是免疫反应的负调节因子。

“很难过咱们华人科学家的杰出代表陈列平教授没有获奖。”诺奖揭晓一个小时后,一位学者发着这样的感慨。

PD-1 是 CTLA-4 的‘后起之秀’,由本庶佑教授在 1992 年发现。但最初,这一发现并没有为肿瘤免疫带来波澜,直到1999年陈列平教授在肿瘤细胞表面首次发现PD-L1配体,并于2002 年,陈列平教授首次将PD-L1应用在肿瘤免疫方向。陈列平教授在癌症治疗中发现 PD-1/PD-L1 信号通路,2013 年被《科学》杂志评为当年最为重要的科学突破。 


虽然获奖者本庶佑教授,与其他两位教授合作找到了PD-1的两个配体PD-L1与PD-L2,并阐明了PD-1参与的信号通路,但研究工作被视为一个T细胞激活过程相关信号通路的发现,并没有把这个细胞通路和肿瘤治疗联系起来,也未意识到此方面的临床应用价值。

所以,学术界逐渐认同,本庶佑教授发现的是 PD-1,陈列平教授发现的是 PD-L1,两人是独立发现的。

叙述至此,一般来说,诺贝尔生理学或医学奖更强调“发现”、“发明”,而非在原本的基础研究上“改良”。大致是因为本庶佑教授在1992年发现PD-1分子,而1999年时陈教授才发现PD-L1并在其后对其肿瘤免疫的作用进行研究。看似陈教授的研究更重要,但诺贝尔奖更看重的是原创性。陈教授遗憾地与诺贝尔奖失之交臂了。


得一说的是,因为美国审核严格和爱国情怀,陈教授本来准备回国进行基础/临床研究,但当时被国内某些“专家”嗤之以鼻,认为“这项研究样本数量太少,纵然实验结果不错,但范围太小。”“这个临床试验只是运气比较好。”导致国内免疫治疗远落后于国外,可以说是大为可惜。


“事实上,一开始我想把早期的一些基础肿瘤免疫研究拿回国内来做,然后再很快地转化到应用上来,但中国的科研环境以及相关政策似乎并不鼓励这样做。”陈列平无奈地表示,“我会很有耐心做这件事情,但是其他人可能没有耐心等待,也许是制度没有耐心,这对原创研究是极为不利的。”


笔者以为,这是比华人学者错失诺贝尔奖更让人痛心的事。


多年后,肿瘤免疫疗法开始被重视。诺奖获得者两年前曾在上海领奖,资料显示,2016年12月17日,第二届“复旦科技创新论坛”暨第一届“复旦-中植科学奖”颁奖典礼在上海举行。美国免疫学家詹姆斯·艾利森以及日本免疫学家本庶佑因在人类肿瘤免疫治疗方面做出的杰出贡献获颁首届“复旦-中植科学奖”。每位获奖者将获得证书与奖杯,并共享300万元人民币奖金。

“复旦-中植科学奖”颁奖典礼


在2014年,PD-1抗体药百时美施贵宝的“O”药等获美国FDA批准上市。自2015年12月,美国前总统卡特宣布黑色素瘤脑转移由PD-1免疫检查点抑制剂治愈后,免疫治疗便被奉为抗癌“神器”。在我国,多家企业2017年提出抗PD-1/PD-L1单抗品种(免疫治疗药物的一种)的上市申请。


2018年8月28日,中国大陆首个PD-1抑制剂正式开卖,非小细胞肺癌患者用上了期待已久的“O”药。


“癌症免疫疗法”是通过人体自身的免疫系统消灭癌细胞的医疗途径。而抑制 PD-1 则能够活化 T 细胞,刺激生物体内免疫功能,从而达到治疗癌症的目的。目前,抗 PD-1 癌症免疫治疗已在美国,欧盟和日本获得批准。这种治疗革新了传统的癌症治疗,并被喻为感染性疾病中的青霉素。


事实上,免疫疗法并非新鲜事物。一直以来,医学界一直在寻求借助人体自身免疫系统医治癌症的手段。而今年的诺贝尔医学奖正是奖励这二位科学家在此领域的突破。


这里需要我们插入一段介绍技术原理,笔者尽量深入浅出地描述。肿瘤-免疫治疗循环分为以下七个环节:1、肿瘤抗原释放;2、肿瘤抗原呈递;3、启动和激活效应性T细胞;4、T细胞向肿瘤组织迁移;5、肿瘤组织T细胞浸润;6、T细胞识别肿瘤细胞;7、清除肿瘤细胞。这些环节任何地方出现异常均可以导致抗肿瘤-免疫循环失效,出现免疫逃逸,通俗的讲就是癌细胞骗过了免疫细胞T细胞的识别,让对方误以为是自己的机体细胞,不予打击。


下图示意的PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号,抑制T细胞的杀伤功能,对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达,而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此,以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。通俗地讲:PD-L1是癌细胞伸出的太极手,用来挡免疫细胞T细胞的厉拳。

如同癌细胞伸手握住了免疫细胞打太极


PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达,从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能,从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。也就是本次诺贝尔奖的主要表彰主题。


抑制剂的作用是推开癌细胞的太极手


“是本庶佑最早克隆了PD-1,但他当时不知道用它来进行免疫治疗,”中国医学科学院一位专家表示,本庶佑1992年克隆的PD-1,但他是在1999年陈列平克隆了PD-L1并尝试在癌症免疫领域使用之后,才将其转向应用的。是陈列平走出了应用的第一步。

“就像人类基因组测序一样,一下子测出几万个基因,是不是这个计划的领头人应该获得所有这些基因的相关诺奖呢?并不是。”有专家表示,找到的确很重要,但知道怎么应用也很重要啊。所以有人说,本庶佑的确可以得诺奖,但有本庶佑就应该有陈列平。

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