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《我不是药神》| 新药,从研发到上市需要多久?大约15年!
来源: BioMeds 专注生物、医药、医疗的传媒与服务平台
作者:一劫
2018-07-06

今天,2018年7月6日,高分国产电影《我不是药神》正式上映(2018-6-30开始小范围点映)。


影片讲述了徐峥饰演的保健品店老板,通过国外代购抗癌药物”格列宁”,一跃成为印度“格列宁”代理商。收获巨额利润的他,生活剧烈变化,被病患们冠以“药神”的称号。但是,一场关于救赎的拉锯战也在波涛暗涌中慢慢展开......


影片引申出了一个抗癌新药的价格和上市问题,以小编的生物医药背景和对新药原始研发到仿制药的了解,个人分析如下,仅供参考。


一个抗癌新药,如果是原研公司(即第一个研发出的公司,一般国外高大上公司)的药品,一般价格定位在3-5万人民币一瓶,并且一般最先在国外上市,中国内陆还没上市,也不一定会上市,就算要在中国上市,也需要很多年(不考虑研发时间,不考虑临床反复时间,一切顺利申报上市的时间平均是5年),哎,这里只能叹气了!因此,一个新出现的原研的抗癌新药,一般在国内正规药店或医院是无法购买到的!


而对于原研新药,印度和泰国都是仿制大国,特别是印度,高仿能力和速度是最快的,而且价格便宜约一半,甚至更低。当然,便宜也带了疗效的降低,毕竟一分钱一分货嘛!因为仿制药受到研发技术、生产能力、药物原料等限制,仿制出的药品,比原研药,疗效可能有所降低(据小范围了解,可能降低20%-50%)。


好了,八卦了这么多,我们说点正事,为何原研抗癌新药会这么贵,成为大众眼中的天价?那么我们要对一个新药,从研发到上市,经历的过程了解一下?也许就会理解和释然了。


一个新药,从研发到上市,需要多久?

先放一张大外企, 罗氏制药 的图片,大家猜猜,这图中的问号是几年?

嗯,一般估计,这个问号是15年!



我们再来看一副比较经典的药物研发-上市过程的时间图(参看下图)。从全球药物临床试验领域的发展格局看,相比于美国、欧盟、日本等医药卫生发达国家,中国在药物研发方面是比较落后的。所以保守估计,中国要自主研发和上市一款新药,估计要15-20年时间吧


中国科学院上海药物研究所 沈竞康老师,在喜马拉雅FM上说,新药研发到上市需要至少......至少10-15年,有兴趣的同学,可以去听听。




一般来说,一种原研新药(创新药)其相关流程可以用下图概括:


总的来说新药的研发分为两个阶段:研究和开发。


这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定,即在确定候选药物之前为研究阶段,确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。


一, 新药研究阶段(一般2-10年)

研究阶段包括四个重要环节,即靶标的确定,模型的建立,先导化合物的发现,先导化合物的优化。

1, 靶标的确定

在基础研究中,科学家们努力寻找特定疾病中发生作用的细胞和基因,以及针对特定生物参数和功能的化学或生物物质,希望能够发现其具有类似药物的作用。保守估计目前所有的药物治疗大概只覆盖了约700个药物靶标,在未来最少还有近10倍左右的药物靶标未被发现。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。

2,模型的建立

靶标选定以后,要建立生物学模型,以筛选和评价化合物的活性,可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。

3,先导化合物的发现

新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物(leading compound),也称新化学实体(new chemical entity,NCE),是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。说起先导化合物的广泛筛选,就离不开高通量筛选。

高通量筛选可以通过一次实验获得大量的信息,并从中找到有价值的信息。

新分子一边合成出来,一边做各种生物活性,药代动力学,毒理这类的研究,找到我们需要的分子。

药动学参数:

毒性研究包括两类:急性毒性和长期毒性

毒性试验主要观察给药后动物的体重、摄食摄水量、症状、死亡、血液生化、肝活性、尿液以及动物出现死亡时进行组织病理切片。

药物化学家根据早期安全性评价的结果,确定是否进一步优化先导化合物


4,先导化合物的优化

在该阶段,生物学家和药物化学家一起努力使先导化合物更安全更有效。这是基于各步骤知识复杂和反复的过程。

概括起来如下图所示:

二, 新药开发阶段

新药开发阶段如下:临床前试验,新药临床试验申请,临床研究,新药申请。


1, 临床前试验(一般3-6年)

临床前试验:由制药公司进行的实验室和动物研究,以观察化合物针对目标疾病的生物活性,同时对化合物进行安全性评估。

临床前研究的主要内容:合成、生产和控制(Chemical、Manufacture & Control),制剂(Pharmaceutics),药理学(Pharmacology),药效动力学(Pharmacodynamics),药代动力学(Pharmacokinetics),毒理学(Toxicology),急性毒性试验(acute toxicity testing),重复给药毒性试验(repeat dose toxicity testing),长期毒性试验(long term toxicity testing),致癌性试验 (carcinogenicity toxicity testing),生殖毒性和致畸性(reproductive toxicity),基因毒性试验/致诱变性(genotoxicity/mutagenicity),毒代动力学(toxicokinetics)等。这里面的每一项内容都需要大量的时间和金钱的投入。


2,新药临床试验审批 (一般0.5-1年)

新药临床试验审批(Investigational New Drug,IND):在临床前试验完成后,公司要向FDA提请一份IND,之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA 没有发出不予批准的申明,此IND 即为有效。提出的IND需包括以下内容:先期的试验结果,后续研究的方式、地点以及研究对象;化合物的化学结构;在体内的作用机制;动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外,IND必须得到制度审核部门(the Institutional Review Board)的审核和批准。同时,后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。然后就是临床一期,临床二期,临床三期以及上市后的安全性监督研究。


3, 临床研究(一般6-7年)

临床研究一般包括四个阶段,即,首次试用于人类(健康受试者)的一期临床研究,试用于少数患者的二期临床研究,有上千患者参加的三期扩大临床研究,以及上市后进行实用验证的四期临床研究前三期为新药上市前必经阶段,第四期为药品上市后的监督性研究。

新药临床试验的分期及基本要求:

l期临床试验,一般为20~30例,有时会到100例,正常人,安全性评价。

II期临床试验,不少于100例,多中心临床试验,病人,有效性评价。

III期临床试验,不少于300例,更大规模的多中心临床试验。如为双盲试验设计,则至少为300例;如为单盲试验设计(试验组和对照组并非1:1的比例),则只需满足试验组不少于300例。病人,进一步确定安全性和有效性。

IV期临床试验,不少于2000例。新药上市后应用研究阶段。随机对照临床试验,多中心临床试验。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。


4, 新药申请(2-2.5年)

通过临床试验,公司将分析所有的试验据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性,公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过了这个时限;在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为29.9个月。

关于新药研发有一点不得不说一下,就是中国和美国在相关流程上有不同之处:

举例:选取了抗肿瘤领域的 5 个进口新药,根据 INSIGHT 数据库统计这些药品的审评时间:

另外,举一个中国国内抗癌药物的例子,江苏恒瑞用于晚期胃癌治疗的甲磺酸阿帕替尼片,该抗癌新药从申报临床到上市,历经约 8 年之久。该新药于 2006 年 4 月申报临床,1 年后获批临床,2011 年申报上市后于 2014 年 10 月 31 日获批。从这个例子我们可以瞥见 1.1 类新药上市的不易,暂且不论临床前研究的时间,光申报临床到获批上市就历经 8 年之久,真可谓「十年磨一剑」。


5、批准上市

一旦FDA批准新药申请后,该药物即可正式上市销售,供医生和病人选择。但是还必须定期向FDA呈交有关资料,包括该药物的副作用情况和质量管理记录。对于有些药物FDA还会要求做第四期临床试验,以观测其长期副作用情况。

①批准信
符合要求,可以上市 


②可批准信
基本满足要求,少数不足可以修改 
申请人应在收到10日内作出回应修正,否则视为自动撤回 


③拒绝信
存在严重问题或需要补充大量信息资料。 
申请人可在10日内提出修正或在30日内要求听证 


●NDA特殊审评程序 
①优先审评 (Priority Reviews)
适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品 ,优先安排NDA审评 


②加速审批(Accelerated Approval)
用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且存在合理并能够测量的“替代终点”(Surrogate endpoint),即药物预期的治疗效果的指标 ,变通审评标准,利用“替代终点”审评


③快速通道(Fast-track)
用于治疗严重或危及生命疾病的药品,且有潜力满足临床尚未满足的医学需求,早期介入,密切交流,分阶段提交申报资料



来源:

1,化学加、丁香园、知乎等媒体网络

2,《新药注册管理办法》、CDER handbook》-FDA、《高通量筛选技术》、《新药临床前药理毒理评价申报 》、《药物临床试验基础知识》。

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